近年来，多项临床研究成果极大推进了新型内分泌治疗药物在晚期前列腺癌治疗中的应用。目前多种新型内分泌治疗药物已获批用于晚期前列腺癌的治疗，包括阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺、达洛鲁胺。多项重磅临床研究改变了临床实践，前列腺癌领域重要的国际指南NCCN和EAU指南已更新，一起来回顾下，指南中与新型内分泌治疗药物恩扎卢胺相关的更新要点和研究进展吧！ ENZAMET是一项开放标签、随机、III期临床研究，旨在评估恩扎卢胺+雄激素剥夺治疗（ADT）对比单独ADT用于mHSPC的疗效和安全性，研究结果于2019年发表在《NEJM》杂志，研究纳入1125例患者，主要终点为总生存期（OS），第一次中期分析时，中位随访时间为34个月，研究即达到主要研究终点（HR=0.67，P=0.002）。另外，结果还显示，恩扎卢胺也能为列腺特异性抗原无进展生存期（PSA-PFS）和无进展生存期（PFS）带来明显获益，且获益优势更大[1]。 OS、PSA-PFS、PFS分析 ARCHES是一项随机、双盲、III期研究，旨在探索ADT+恩扎卢胺对比ADT+安慰剂用于mHSPC的疗效和安全性。主要研究终点为放射学无进展生存期（rPFS），2019年发表于《JCO》杂志的结果显示，中位随访14.4个月时，恩扎卢胺使患者的中位rPFS明显改善，两组分别为19个月和未达到（HR=0.39，P＜0.001），且亚组分析显示了与总人群一致的生存获益。基于此，2019年12月，恩扎卢胺获FDA批准用于mHSPC患者的治疗[2]。 基于这两项研究，NCCN指南V1和V2版推荐恩扎卢胺用于转移性未经去势前列腺癌（或mHSPC）的一线治疗。 未经去势前列腺癌（或）的系统治疗（NCCN指南V2版） 基于ENZAMET和TITAN研究，新版EAU新增推荐要点： 对首次出现M1疾病且适合以下方案的患者，应给予ADT+阿比特龙+强的松或阿帕他胺或恩扎卢胺作为一线治疗（强烈推荐）。 转移性疾病的一线治疗（2020 EAU前列腺癌指南6.4.9） 恩扎卢胺用于非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）的治疗 PROSPER研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估恩扎卢胺对比安慰剂用于nmCRPC患者的疗效和安全性，研究纳入1401例nmCRPC患者，分层因素包括PSADT（＜6个月vs.≥6个月[≤10个月]）和基线骨靶向药物的使用等，既往结果显示，与ADT相比，恩扎卢胺+ADT治疗可明显降低转移或死亡风险（HR=0.29，P＜0.001）。 今年ASCO大会上，PROSPER研究公布了第三次中期分析结果（最终分析结果），研究结果同步发表在《NEJM》杂志，结果显示，恩扎卢胺和安慰剂组的中位OS分别为67个月和56.3个月，恩扎卢胺+ADT可降低患者27%死亡风险（0.73，P=0.001）。另外，恩扎卢胺与延迟使用后续抗肿瘤治疗相关（HR=0.29），两组的至中位首次使用新治疗时间为66.7个月和19.1个月[3]。2018年7月，FDA扩大了恩扎卢胺的适应证范围，批准其可用于nmCRPC患者的治疗。 基于此，NCCN指南专家组指出：对于nmCRPC（或M0 CRPC）患者，若PSADT≤10个月，可给予恩扎卢胺治疗（1类推荐）。 M0 CRPC患者的系统治疗（2020 NCCN前列腺癌指南V2） 此外，2020 EAU指南也更新推荐：对于nmCRPC且有高转移风险的患者（PSA-DT＜10个月），应给予阿帕他胺、darolutamide或恩扎卢胺治疗以延长转移发生时间（强烈推荐）。 对于去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的治疗，还有两个更新点： 一线治疗的选择应基于患者的表现状况、症状、合并症、疾病位置和程度、患者偏好，以及既往HSPC的治疗情况，给予可延长生存的药物：阿比特龙、卡巴他赛、多西他赛、恩扎卢胺、镭-233、sipuleucel-T（强烈推荐）。 对于CRPC的支持性照护，当给予患者地诺单抗或双磷酸盐时，应监测血清钙、并补充钙和维生素D（强烈推荐）。 早在2012年8月，基于AFFIRM研究，恩扎卢胺首获FDA批准用于多西他赛治疗后mCRPC的治疗。AFFIRM研究是恩扎卢胺的首个III期临床研究，旨在评估恩扎卢胺对比安慰剂用于化疗后mCRPC患者的疗效和安全性，研究纳入1199例患者，主要终点为OS，2012年发表在《NEJM》杂志上的结果显示，恩扎卢胺使患者的OS从13.6个月提高至18.4个月（HR=0.63，P＜0.001），至PSA进展时间和rPFS也得到显著改善[4]。 另一项III期随机对照PREVAIL研究，探索了多西他赛化疗前恩扎卢胺用于转移性前列腺癌患者的疗效和安全性，研究纳入1717例未经化疗的转移性前列腺癌患者，中期分析时，恩扎卢胺组即显示出明显的生存优势，恩扎卢胺组对比安慰剂显著改善了患者的中位PFS，分别为20.0个月和5.4个月，中位OS分别为35.3个月和31.3个月，因而提前终止了研究[5]。 近日，《European Urology》上公布了PREVAIL研究5年随访结果，结果显示，恩扎卢胺降低患者17％死亡风险（HR=0.83，P＜0.001），两组的中位OS分别为36个月和31个月，两组的2年、3年、5年生存率分别为71% vs 62%、49% vs 44%、26% vs 21%[6]。 基于此，NCCN指南指出：对于多西他赛治疗前和治疗后的转移性CRPC患者，恩扎卢胺均是可选治疗方案。对于初治转移性CRPC患者，恩扎卢胺为一线治疗优选推荐方案（1类推荐），对于一线治疗为多西他赛的转移性CRPC患者，恩扎卢胺为二线治疗治疗优选推荐方案（1类推荐）。2014年，FDA批准恩扎卢胺的适应证扩展至初治mCRPC患者。 2020 V1版指南将“M1 CRPC系统治疗：无内脏转移腺癌”和“M1 CRPC系统治疗：有内脏转移腺癌”合并为M1 CRPC的系统治疗：腺癌。 参考文献： [1] Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, et al. enzalutamide with Standard First-Line Therapy in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;381(2):121-131. doi:10.1056/NEJMoa1903835 [2] Armstrong AJ, Szmulewitz RZ, Petrylak DP, et al. ARCHES: A Randomized, Phase III Study of Androgen Deprivation Therapy With enzalutamide or Placebo in Men With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2019;37(32):2974-2986. doi:10.1200/JCO.19.00799 [3] Sternberg CN, Fizazi K, Saad F, et al. Enzalutamide and Survival in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020;382(23):2197-2206. doi:10.1056/NEJMoa2003892 [4] Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med. 2012;367(13):1187-1197. doi:10.1056/NEJMoa1207506 [5] Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med. 2014;371(5):424-433. doi:10.1056/NEJMoa1405095 [6]Armstrong AJ, Lin P, Tombal B, et al. Five-year Survival Prediction and Safety Outcomes with Enzalutamide in Men with Chemotherapy-naïve Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer from the PREVAIL Trial. Eur Urol. 2020;78(3):347-357. doi:10.1016/j.eururo.2020.04.061恩扎卢胺用于转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）一线治疗
恩扎卢胺用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的一线治疗和二线治疗
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